Un long parcours

Le développement d'un nouveau médicament est véritablement une tâche herculéenne : ce sont la plupart du temps des centaines de chercheurs qui y participent. Quant au parcours - depuis la première idée lumineuse d'un chercheur jusqu'au médicament prêt à l'emploi -, il réclame en moyenne douze ans et engloutit aujourd'hui environ un milliard de francs. Mais le bénéfice est également immense : dans le meilleur des cas, un médicament efficace peut sauver des millions de vie (par exemple la pénicilline et d'autres antibiotiques, mais aussi les vaccins), et rapporter beaucoup d'argent à l'entreprise. Les médicaments «vedettes», encore appelés «blockbuster», génèrent un chiffre d'affaires de 1 milliard de dollars et plus par an.

A l'origine de tout médicament figure une idée d'une chercheuse ou d'un chercheur ou bien encore une découverte faite par hasard. Souvent - mais de loin pas toujours -, ces idées viennent de la recherche fondamentale. Des milliers de chercheurs travaillent dans les universités suisses et dans les entreprises pharmaceutiques pratiquant la recherche à élucider les processus fondamentaux responsables de la survenue des maladies (recherche). Les chercheurs des entreprises poursuivent le développement de ces idées et vérifient dans la pratique leur aptitude à aboutir à un médicament (développement).

La première phase du développement d'un médicament consiste en la découverte d'une molécule cible. Une molécule cible est par exemple une protéine dont les chercheurs supposent qu'elle est impliquée dans l'apparition du cancer. De telles molécules peuvent se révéler utiles : si on les bloque ou si on les stimule - espèrent-ils -, on pourra atténuer, voire guérir la maladie. L'organisme humain est toutefois extrêmement complexe, et de nombreuses molécules différentes participent au déclenchement de la plupart des maladies endémiques. Aussi est-il rare que le fait de toucher à un «rouage» isolé permette de guérir globalement la maladie. Un appui important dans le développement des médicaments a été apporté par le génome humain, connu depuis seulement quelques années, car les informations génétiques obtenues fournissent de nombreuses indications sur les interactions entre les biomolécules dans l'organisme (voir chapitre Biotechnologie et génie génétique).

Une fois une cible identifiée, il s'agit de trouver des substances qui vont influer sur son action. Dans ce but, les entreprises pharmaceutiques ont développé de gigantesques bibliothèques qui comportent jusqu'à deux millions de substances. Ces substances sont mises individuellement en présence de la cible. Le processus porte le nom de « High Throughput Screening » (screening à cadence élevée) et est assuré par des robots. Ces derniers assurent actuellement jusqu'à 200'000 tests par jour. Une modification identifiable (par exemple une coloration du mélange) indique que la substance s'est effectivement fixée sur la cible. Les substances qui affichent au minimum une faible action sont analysées plus en détail, puis améliorées en plusieurs étapes. Car, la plupart du temps, les substances d'origine ne conviennent pas encore comme médicament, par exemple parce qu'elles sont trop rapidement dégradées dans l'organisme ou parce qu'elles sont trop peu lipophiles. Des programmes informatiques aident aussi aujourd'hui à sélectionner les modifications de substances prometteuses. En moyenne, sur 5'000 à 10'000 principes actifs analysés au départ, seuls 20 font l'objet d'un développement ultérieur.

Des exigences élevées

Pour qu'une substance puisse être envisagée comme principe actif, elle doit d'abord remplir un objectif : atténuer, voire guérir, la maladie. Mais elle doit par ailleurs satisfaire encore à de multiples autres exigences, par exemple

• Elle doit dans toute la mesure du possible ne pas porter préjudice à toutes les autres molécules de l'organisme - sinon, il pourrait en résulter des effets indésirables.
• Elle ne doit pas non plus être toxique, même en cas de surdosage répété.
• Elle doit atteindre le site de la maladie avant que l'organisme ne l'ait dégradée ou éliminée. En revanche, elle ne doit pas être stable au point de ne pas pouvoir être dégradée ou éliminée par l'organisme.
• Elle doit être fiable, et ses conditions de production doivent être aussi simples que possible.
  

Efficacité et tolérance étudiées en laboratoire

Une fois que l'on a trouvé un principe actif, on teste d'abord son efficacité en laboratoire. On étudie la manière dont la substance est tolérée ou dont elle se répartit dans l'organisme. Parallèlement, des toxicologues analysent au moyen de contrôles de sécurité approfondis si la molécule candidate est toxique (et dans l'affirmative, à partir de quelle concentration), si elle est nocive pour l'embryon, et si elle est cancérogène ou provoque des modifications du patrimoine génétique. Tous ces tests nécessitent non seulement des cultures cellulaires, mais aussi des animaux. Il est impossible de renoncer à l'expérimentation animale lors du développement d'un médicament. De nombreuses questions posées par un nouveau principe actif peuvent certes désormais être élucidées à l'aide de bactéries, de cultures cellulaires et tissulaires, de tests chimiques ou en recourant à l'ordinateur, mais aucun de ces systèmes de tests n'est en mesure de reproduire les processus complexes survenant dans l'organisme vivant. Or, cet aspect est important pour que l'on puisse identifier les effets nocifs éventuels d'une substance avant qu'on ne la teste chez l'homme.

Les substances qui franchissent tous ces tests sont considérées comme molécules candidates. Pendant plusieurs années, on élabore en permanence de nouvelles variantes, que l'on teste et que l'on rejette en cas de résultats négatifs. Si les chercheurs sont convaincus par un principe actif, ils déposent une demande de brevet.

Dans l'optique des études cliniques constituant l'étape suivante, les chimistes doivent déterminer comment produire le principe actif en quantités aussi importantes que possible, dans le respect de l'environnement, selon des principes simples et à coût modéré. Sur les 20 substances initialement retenues, il n'en reste plus que 10 à l'issue de ces tests approfondis, et cinq années se sont déjà écoulées (illustration 4.1).

Des études portant sur quelques sujets sains : phase I
Le principe actif peut désormais être testé pour la première fois chez l'être humain. Mais, avant de déterminer son efficacité, il faut d'abord établir la tolérance chez l'homme d'une molécule candidate. Pour cela, on étudie chez des volontaires en bonne santé comment se comportent dans l'organisme de petites quantités de la molécule candidate, et à partir de quelle concentration elles commencent à provoquer des effets indésirables. On commence habituellement par administrer les produits à quelques douzaines de personnes. C'est le début des études dites « cliniques », qui doivent satisfaire à des critères scientifiques rigoureux. Ces études sont menées soit dans des cabinets médicaux, soit dans des hôpitaux, soit encore par des entreprises spécialisées. La participation des patients à ces études est volontaire. Pour chacune des phases de l'étude, il faut solliciter des autorisations des autorités compétentes, et ces essais sont soumis au contrôle de commissions d'éthique. A partir des données des études de phase I, des galéniciens développent la forme d'administration qui va faire du principe actif le médicament véritable. Les formes possibles sont les suivantes : comprimés, capsules, suppositoires, solution pour injection, crème ou système transdermique.